Berrettini, unggulan 24, menyamai keberhasilan Corrado Barazzutti mencapai babak empat besar pada 1977, setelah menyingkirkan unggulan 13 asal Prancis Gael Monfils 3-6, 6-3, 6-2, 3-6, 7-6 (7/5) dalam waktu tiga jam dan 57 menit.
Ia akan bertemu pemenang pertandingan berikutnya antara petenis Spanyol yang tiga kali juara US Open Nadal dan Diego Schwartzman dari Argentina untuk memperoleh satu tempat pada final, Minggu, di Flushing Meadows.
Berrettini yang berusia 23 tahun bergabung dengan Barazzutti, juara Roland Garros 1976 Adriano Panatta dan Marco Cecchinato sebagai putra Italia keempat yang maju ke semifinal tunggal putra dalam Grand Slam.
"Saya sangat senang, saya tidak tahu mau bilang apa," kata Berrettini, yang menyia-nyiakan keunggulan 5-2 pada set terakhir dan empat match point sebelum akhirnya mengalahkan Monfils dalam thriller di Arthur Ashe Stadium.
"Saat ini saya tidak ingat poin-poinnya, hanya match point-nya.
"Saya juga ingat kesalahan ganda (pada match point saat kedudukan 5-3). Saya harus jujur pertarungan yang hebat. Saya ingin mengucapkan selamat kepada Gael.
"Saya pikir ketika saya bermain ini adalah salah satu pertandingan terbaik yang pernah saya saksikan. Saya bermain dan saya juga menonton," katanya dikutip dari AFP.